曹军用铁链将战船连接起来，被周瑜部将黄盖发现了，觉得这是一个破敌的大好机会。周瑜采纳了黄盖提出来的火攻之策。周瑜派黄盖诈降曹操，骗取其信任后带着十艘战船，船上满载浸了油的干柴草，趁东风呼呼大作时突然向曹军船阵发起火攻。因战船被铁链绞在一起，情急之下无法解开，火借风势，吞噬一切，曹操的数万水军瞬间灰飞烟灭。
而此时的曹军陆师主力正闹瘟疫，战斗力下降，在孙、刘联军的夹攻下，大败亏输，死伤惨重，曹操不得不搜罗残兵败将退回北方去了。 据记载，曹操逃到江陵时曾清点人数，发现损失惨重，兵力死伤已经超过一大半。周瑜指挥联军水陆并进，衔枚急追，很快抵达江陵城下。曹操心情沮丧，无力再战，只好留曹仁、徐晃守江陵，自率残部仓惶北去。
这就是史上著名的赤壁之战，周瑜是这一大战役的总指挥。他以联军五万之众，一举击溃曹操的近三十万大军，创造了古代战争史上以少胜多、以弱胜强的经典战例。周瑜面对强敌，冷静沉着，客观地分析了敌我双方的长、短之处，及时发现并抓住了曹操所犯的致命错误，巧妙地利用敌军的弱点，扬长避短，出其不意地采用火攻之策焚烧敌船，遂使联军的弱势转化为优势。
赤壁之战后，周瑜指挥吴军乘势围攻江陵（南郡治所）。经一年苦战，周瑜带伤坚持，指挥若定，曹仁见守军伤亡很大，且上游的夷陵已被周瑜袭夺，只好放弃江陵北撤，吴军夺占了荆州之南郡，屡建奇功的周瑜被孙权任为南郡太守。原先没有地盘、到处依附的刘备，乘赤壁大胜，一举占领了原属荆州的长沙、桂阳、零陵、武陵四郡。之后，刘备要求孙权将周瑜占据的南郡借给他。
鲁肃居然支持将南郡借给刘备，理由是给曹操多树一个敌人，而且利用刘备在荆州为孙吴抵挡曹魏的进攻，实乃上上策。孙权同意了鲁肃的意见，不但把南荆州借给了刘备，还把妹妹也嫁给了刘备。周瑜却反对这样做。 他从江陵赶回京口，对孙权说：“如今曹操刚刚战败，还不可能马上进攻我们，请让我和奋威将军孙瑜一起率军西上，攻取益州（四川），再攻占汉中，让孙瑜留守，和西北的马超相互声援。
然后，我率军和将军一起攻夺襄阳，北击曹操，一举平定北方就大有希望了”。孙权同意了这个战略计划。于是周瑜返回江陵，雄心勃勃的准备西征。从战略上看，周瑜灭刘备、夺益州的谋划具有两重性：当时刘备羽翼未丰，曹操新败，暂时无力南进，益州刘璋暗弱，防守空虚，时机确实难得，攻灭或兼并刘备、袭取益州都是可能实现的，但东吴的主要敌人是曹操，曹操虽遭挫败，但力量还是比东吴强得多。
灭掉东吴，占据长江中下游是曹操的既定目标，一旦有机可乘，曹操就会毫不犹豫地再次大举南下。假如吴军西进，江东空虚，曹操肯定不会放弃这一绝佳时机，一定会出兵南下攻吴，吴军就会陷入两面挨打的不利境地。周瑜的军事才能很高，善于出奇制胜，甚至堪称是三国名将中的翘楚，但他缺乏大局观，也就是说他缺乏战略眼光 。赤壁之战爆发前 ，他并未主动提出联刘抗曹，但也没有明确表示反对；战后，他极力主张东吴单方面抗曹，明显在提防并排斥刘备。
与鲁肃、诸葛亮比，周瑜的军事业务能力或许还技高一筹，尤其在以奇用兵上，过于谨慎的诸葛亮还不如他，但比战略眼光，这位“雄姿英发，羽扇纶巾，谈笑间樯橹灰飞烟灭”的潇洒儒将可就有些逊色了。建安十五年（210年）十二月，周瑜率大军从江陵浩荡西进，开至巴丘（今湖南岳阳）时，准备溯江西上取益州时，突患重病，医治无效，溘然长逝，年仅36岁。
周瑜一生是短暂的，但却有极高的建树。他不仅是三国时文武兼具的一流军事家，而且胸襟开阔、豁达大度、礼贤下士、才气纵横，只可惜天妒英才，否则还能建立更大的功业。由于小说《三国演义》水银泻地般的影响力，民间广泛流传“诸葛亮三气周瑜”的故事。其实，历史上真实的周瑜是个“性度恢廓，心胸豁达”之人，《三国志》载，老将程普自认资格老，对周瑜当大都督、总指挥不服气、还轻视他，多次语出不逊、冷嘲热讽，甚至还当众“凌辱”他，周瑜毫不计较，反而“折节容下”，虚心向老将请教，逐渐使性格桀骜的程普感动并叹服。
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