抗战全面爆发后，李宗仁率领桂系北上抗日，担任了第五战区的司令长官，驻节地在徐州。期间，他取得了台儿庄战役的胜利，取得歼敌二万余人的大胜，极大地鼓舞了中国军队的士气。之后，李宗仁又先后参加了武汉会战、随枣会战、豫南会战等大型战役，为抗战的胜利屡立战功。解放战争初期，他担任北平行营主任，在对付解放区的问题上与蒋介石观点相同并积极发动军事进攻。
1948年3月29日，老蒋一意孤行，不顾国内声势高涨的反对之声，在南京召开了所谓的行宪国大。此次伪国大还为选举民国的总统和副总统定下了调子，老蒋自然是毫无疑问的总统候选人，可至于谁会成为副总统候选人，国民党内各派系都展开了激烈的角逐。 老蒋为了标榜民主，也为了做给美国人看，多次公开宣布:本届总统和副总统的候选人，完全由各位同仁在国民大会中依法自主联署提名。
按理说，副总统只不过就是一个有职无权的虚位，李宗仁如今攥着北平行辕主任的实职，不应该另做他想。可是，面对解放区的扩大，北平形势非常严峻，李宗仁担心此地不能久保，更担心自己实力受损，因此坚决要求参选副总统。根据“行宪国大”当时的公告，报名参选副总统的有李宗仁、于右任和程潜，以及民社党的徐傅霖等人。如果是其他人竞选尚可，可李宗仁与老蒋长期积怨，二人已经打打杀杀了十几年。
虽然，因为日寇侵华而曾经摒弃前嫌，但此刻抗战已经胜利，老蒋自然不放心李宗仁作为自己的副手。为了阻止李宗仁，老蒋揭下了自己表面的中立和不干涉，私下单独召见李宗仁规劝他主动放弃竞选。据《李宗仁回忆录》记载:1948年3月25日，我蒙蒋先生于官邸内接见。寒暄既毕，我向他报告自己决心竞选副总统，希望有所指示。
他表示，希望我能放弃竞选，以免党内分裂。我说:“委员长，你还是让我竞选吧。”可蒋先生说道：“你必须放弃，我不支持你，还选得到吗?”我见他来回走个不停，气得嘴里直吐气。就这样，我们二人结束了这次不愉快的谈话。 既然已经拉下脸来，李宗仁索性全身投入选战。除了桂系统治下的旧有地盘广西、安徽等省份外，北方也在胡适等一大帮文人的支持下纷纷声明:德邻先生配合蒋公，真党国之福也。
孙科作为孙中山的儿子，先后支持过汪精卫和胡汉三等人，并不受蒋介石信任。因此，他原本无意参选副总统，只希望保住自己立法院长的位子即可。但是，面对李宗仁的势在必得之势，老蒋深知程潜、于右任等人绝不是李宗仁的对手。为了形成阻击，他鼓动孙科参加竞选并保证国民党会全力支持他当选。孙科的半路杀出，使得李宗仁感觉处境大为不妙，因为原来支持他的许多元老们开始动摇。
为了攻击孙科，桂系的黄绍竑等人安排报纸发文重提旧日的桃色事件——“蓝妮事件”，抹黑孙科。 1948年4月29日，在经过激烈的明争暗斗后，李宗仁终于以1438票击败了孙科的1295票，成功当选副总统。从此以后，蒋桂之间的矛盾更加激化，终于在不到一年的时间里就逼迫老蒋下野。 在解放军渡江作战后，李宗仁没有逃往台湾，而是以“治病”为由去了美国并长期待在那里。
建国后，为了孤立躲在台湾的蒋介石，我党多次联络李宗仁并表示欢迎他回国参与国家建设。到了1959年，眼见新中国政权终于稳固，李宗仁的思想观念发生了转变，他偷偷安排夫人郭德洁由美国飞往香港，秘密与程思远会谈，为返回大陆做准备。李宗仁在美国的《先驱论坛报》发表公开声明，奉劝美国政府应该放弃不合时宜的对华敌视政策，甚至仿效法国去迅速调整中美关系。
1965年6月，经程思远的协商沟通，我方安排了李宗仁回国的具体行程。他先由美国飞往意大利罗马，之后再飞抵瑞士的苏黎世，接下来是卡拉奇，再然后是香港，从香港飞抵北京，基本上绕了半个地球。 1965年7月18日上午，一架波音707客机降落在广州白云机场。在阔别祖国十六年后，李宗仁终于回到了广州。
两天后，在统战部副部长刘述周等人的陪同下，他飞抵北京并在机场得到了周恩来、贺龙、陈毅、叶剑英、彭真等国家领导人的欢迎。之后，毛主席还亲自接见了他。 在1966年国庆，李宗仁受邀登上天安门城楼并得到了毛主席的第二次接见。之后，他的身体状况日益恶化，被确诊为直肠癌后入院接受治疗。1969年1月底，李宗仁因病过世，享年七十八岁。
