李世民刚登基时，东突厥颉利可汗乘唐朝皇帝更替的机会，率十几万精锐骑兵再次进侵占泾州（今甘肃泾川西北），并长驱直入，兵临长安附近的渭水便桥之北。不断派兵挑衅，还派执失思力等人潜入长安城，以观察虚实。当时唐征调的诸州兵马尚未赶到，长安城内能拿武器打仗的不过几万，城内百姓人心惶惶。李世民涉险亲临渭水桥，与颉利可汗结盟，突厥这才退兵。
为报此仇，贞观四年（630年）初，唐太宗李世民任命李靖为定襄道行军总管，代州都督张公瑾为副总管，灵州都督薛万彻、并州都督李勣、华州刺史柴绍等率十多万大军讨伐东突厥。当时，天气异常寒冷，李靖率三千铁骑直捣颉利可汗老巢，其余各部星夜兼程，包围攻打各个要点。颉利可汗得到消息，既对李靖用兵表示惊奇，又感到害怕，部众无不大惊失色。
断定：如果唐兵不是倾国而来，李靖决不会孤军深入的，于是“一日数惊”。李靖探知这一消息，采用离间之计，威逼颉利可汗的心腹、亲信康苏密前来投降。李靖随后迅迅速占领定襄，俘获隋齐王杨暕之子杨政道及原隋炀帝的正妻萧皇后。颉利可汗闻讯，仓皇逃往碛口（今内蒙二连浩特西南）。唐太宗得知李靖大败东突厥，非常高兴。封李靖为代国公，增加食邑三千户，赐锦帛六百段及名马、宝器等财物。
并赞叹：“汉朝李陵带领五千步卒进攻匈奴，最后落得归降匈奴的下场。李陵尚且得以留名青史。李靖以三千骑兵深入敌境，攻克定襄，威振北狄，这是古今所没有的奇勋，足以雪往年在渭水与突厥结盟之耻”。与此同时，李勣率军从云中（今山西大同）出发，与突厥军在白道（今内蒙呼和浩特北）遭遇。唐军奋力冲杀，把突厥军打得溃不成军。
其他各路唐军如期完成各自的进攻目标，歼灭和打溃突厥军的有生力量。颉利可汗一败再败，损失惨重，他收拢残兵败将，退守铁山。清点时，发现只剩下了几万人马。颉利可汗到了山穷水尽的境地，只好派执失思力入朝请罪，请求举国归附唐朝，并表示愿意入朝。其实，他内心尚犹豫未决，意欲赢得时间，以苟延残喘，俟草青马肥之时，逃到大漠以北，以卷土重来。
同年二月，李世民派鸿胪卿唐俭、将军安修仁去抚慰颉利可汗，李靖揣摩到李世民这样做的真实意图，对张公谨说：“使者到了颉利可汗那里，突厥必定会放松戒备。我们就乘此良机，选拔精骑一万，携带二十天的军粮，带兵从白道袭击突厥。”张公谨说：“陛下已经下诏准许颉利可汗归降，朝廷派去的使者也在那里，恐怕不宜去讨伐进击”。
李靖说：“这正是用兵的良机，时机不可错过，这就是韩信之所以消灭齐国的道理。即使像唐俭等使者由此遭到什么不测，又有什么可惜的呢”？于是，李靖率军直逼阴山，遇到突厥斥候千余帐，一战将其全部俘获，命他们与唐军以同行动。这时，颉利可汗见到唐使臣，放松了戒备。唐军前锋苏定方率领的两百余骑又乘着大雾，悄然疾行，直到距牙帐七里远的地方才被突厥人发觉。
的颉利可汗如同惊弓之鸟，慌忙骑上马逃跑了，突厥军于是四散而逃。李靖大军随后赶到，杀敌一万余人，俘虏十几万，缴获牛羊数十万只（头），并杀死隋义成公主。颉利可汗率万余人想北过大漠，在碛口受李勣阻击，不敢向北逃窜，其余没来得及逃跑的酋长，首领皆率部投降。不久，颉利可汗被大同道行军总管、任城王李道宗擒获，送到京师。
东突厥从此宣告灭亡。西域各部汗国闻知，先后归附大唐，称唐太宗为“天可汗”！此后，占据青海的吐谷浑进犯大唐边境，唐太宗决定大举讨伐，因满朝文武无人敢担当此任，李世民自然想到了足智多谋、威震边庭的李靖。这时李靖年事已高，患有足疾。老将军听说朝廷将要远征吐谷浑的消息，顿时精神抖擞，他主动去求见宰相房玄龄，请求挂帅远征。
唐太宗大喜，任命李靖为西海道行军大总管，李靖统一指挥兵部尚书侯君集、刑部尚书李道宗、凉州都督李大亮、右卫将军李道彦、利州刺史高甑生等五路大军，反击吐谷浑的战争就此拉开。狡诈的吐谷浑伏允可汗听说唐军到来，下令向西逃跑，并把野草烧光，用以断绝唐军马草。各路诸将大都认为唐军战马赢瘦，缺少草料，不适合长途追击。
兵部尚书侯君集则认为：吐谷浑已“鼠逃鸟散，斥候亦绝，君臣携离，父子相失，取之易如拾芥，此而不乘，后必悔之”。李靖完全赞同侯君集的意见，决定不给敌人喘息的机会，于是兵分两路：李靖与薛万均、李大亮等从北道，侯君集、李道宗从南道，两路大军一齐进发。李靖亲率北路军在曼头山（今属青海）击败吐谷浑军，用缴获的大批牛羊充作军食。
北路主力也先后在牛心堆、赤水源两地大败吐谷浑军。侯君集、李道宗所率南路军进展也很迅速，他们深入荒漠二千余里。这里荒无人烟，温差变化大，有时酷热难忍，有时寒冷得令人颤栗。他们克服了种种困难，长途奔袭，到了五月，终于在乌海（今青海兴海）追上了伏允可汗，并大败其军。薛万均部则在赤海打败了吐谷浑天柱王的军队。
李靖都促各军继续进击，连战告捷。一直打到吐谷浑西陲且末（今新疆且末）。部将契苾何力追击伏允可汗，破其牙帐，杀数千人，缴获牛羊二十多万头（只），并俘虏了其妻、子、部众。伏允可汗率一千多骑兵逃到碛中，不久，伏允可汗走投无路自缢而死。他的大儿子大宁王慕容顺则杀死天柱王，率众降唐。李靖率军经过了两个月的浴血奋战，终于大胜吐谷浑，大唐王朝为了控制吐谷浑旧境，封慕容顺为西平郡王、趉故吕乌甘豆可汗，并留下李大亮协助防守。
在征讨吐谷浑时，盐泽道总管高甑生贻误军机，受到李靖的军法惩处。高甑生为报私仇，串通广州都督府长史唐奉义诬告李靖谋反。李世民下令彻查此事，弄清了真象，以诬告罪将高甑生流放边疆。从此，李靖心受刺激，闭门不出、谢绝会客。贞观二十三年（649年），李靖病情恶化，当时同样身患重病的唐太宗亲临病榻探望。他见李靖病危，涕泪俱下，十分难过地对李靖说：“公乃朕故旧，功盖社稷”。
